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Ha sido seis años desde la destrucción de la ciudad Raccoon y, en ese momento, el gobierno de los EE.UU. ha llevado a cabo una investigación en la que varios funcionarios UMBRELLA están implicados en los abominables actos ilícitos, y procesados. En última instancia, el Gobierno oficial y suspende indefinidamente UMBRELLA de las prácticas comerciales, causando a la empresa a la quiebra y ser disfuncional. Mientras tanto, Leon S. Kennedy, antiguo Mapache del Departamento de Policía de la Ciudad idealista policía novato, es ahora un agente de EE.UU. con una misión de alto secreto para rescatar a Ashley Graham, la hija del Presidente, que ha sido secuestrada por una misteriosa organización. León debe comenzar su investigación con un viaje a uno no divulgada pueblo de habla hispana en Europa, donde se encuentra con una horda de aldeanos que se comprometen insubordinados sus vidas a Los Illuminados, el culto que perpetró el secuestro de Ashley. Como León encuentros horrores inimaginables, deberá averiguar quién o qué está detrás de todo.